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汤楠402com永利1站发现特发性肺纤维化(IPF)发病的全新机制

发布时间:2019/12/20


2019年12月19日,402com永利平台/清华大学生物医学交叉研究院汤楠402com永利1站在《Cell》杂志在线发表了题为 “Progressive pulmonary fibrosis is caused by elevated mechanical-tension on alveolar stem cells” 的研究论文。编辑建立了世界上首个IPF小鼠疾病模型,并进一步阐明:肺泡再生障碍导致肺泡干细胞暴露于持续升高的机械张力,是诱发肺纤维化从肺叶边缘起始并不断向肺中心进行性发展的关键驱动因素。

特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)是一种常见的肺泡疾病,肺健康组织被过量的间质细胞和细胞外基质逐渐取代,导致肺泡结构被破坏、肺泡区域逐渐致密化,最终导致呼吸衰竭和死亡。IPF患者诊断的中位生存时间为2-4年, 约80%的患者从确诊到死亡不超过5年,五年生存率仅高于胰腺癌和肺癌,因而被无奈地称作“不是癌症的癌症”。因为IPF发病年龄大多在50-70岁之间,随着人口的老龄化,在全球范围内,该疾病的发病率越来越高,世界IPF联合协会统计,大约有320万人患IPF,每年新增122万病例。

基于影像学及病理组织学的数据,IPF的主要特征为肺泡间质细胞进行性地增生和富集,其中,进行性是指纤维化病变由边缘起始并向中心不断蔓延的过程,最终导致呼吸功能的衰竭,同时也是IPF最为致命的特征。由于缺乏模仿IPF疾病进行性发展的动物模型,该疾病的发病原因及分子机制目前仍不清楚, 因此没有有效的治疗进行性肺纤维化和延长生存时间的方法。研究疾病发生和发展的机制是开发治疗疾病的新方法的关键。

汤楠402com永利1站一直致力于探究肺损伤后肺泡再生的调控机制。该402com永利1站前期建立了左肺切除(Pneumonectomy, PNX)诱导肺泡再生的小鼠模型。通过研究发现,左肺切除手术后剩余肺泡(右肺)被暴露于升高的呼吸张力下,因此激活了肺泡干细胞的增殖和分化,最终新肺泡的建立,呼吸功能的恢复,肺泡区域的呼吸张力恢复到正常生理水平。

汤楠402com永利1站的研究人员发现细胞周期调控蛋白Cdc42在肺泡再生过程中发挥了重要的作用。Cdc42基因缺失的肺泡干细胞在肺损伤后无法建立新的肺泡,导致了升高的肺泡张力无法恢复到正常生理水平。当研究人员继续追踪该肺泡再生障碍小鼠(Cdc42 肺泡干细胞null小鼠)时,发现小鼠的肺部发生纤维化病变,同时病程模拟了IPF的疾病发展。具体表现如下:1)小鼠肺纤维化进展从肺叶边缘起始并不断向肺叶中心进行;2)肺泡逐步被过度增殖的成纤维细胞和增加的细胞外基质所替代;3)小鼠肺活量和肺顺应性进行性下降,小鼠最终死于呼吸功能衰竭。同时,在老年Cdc42 null小鼠里,研究人员也能观察到同样的病理改变。

通过单细胞测序分析,研究人员发现肺纤维化的小鼠肺部富集了一群肺泡干细胞亚群。进一步的生物信息分析表明该干细胞亚群是肺泡干细胞分化过程中的一种中间态。通过和IPF病人肺泡干细胞单细胞测序数据库的比较,研究人员发现:1)小鼠模型中激活的肺泡干细胞亚群里上调的基因与IPF病人的肺泡干细胞中上调的基因有高度重叠;2)小鼠肺泡干细胞亚群和IPF病人肺泡干细胞中都有显著升高的机械张力相关信号通路和TGFbeta信号通路。

与IPF相似的发病模式以及高度重叠的上调基因让研究人员猜想:机械张力相关的信号通路和TGFbeta信号通路可能共同参与了IPF发病。为了探究这个猜想,研究人员首先将假体置于左肺切除手术(PNX)后的Cdc42 null小鼠胸腔中,进而缓解了PNX诱导的肺泡呼吸张力的增加,结果发现假体的植入可以显著抑制肺纤维化的进展。另一方面,研究人员在Cdc42缺失的肺泡干细胞中,通过对TGFbeta信号通路进行干扰(分别干扰配体和受体),发现在Cdc42 null的再生障碍的小鼠中,阻断AT2细胞中的TGFbeta信号通路可以显著阻止肺纤维化的进展。

在临床研究中,医生们通过影像学扫描观测到IPF病人纤维化的发病模式是从肺叶边缘到中心,并把该特征作为IPF的关键诊断标准。但是,为什么肺纤维化会起始于肺边缘和为什么纤维化是进行性,相关的发病机制却完全不清楚,这也是在本研究之前没有一个真实模仿IPF小鼠模型的关键。基于此,研究人员采用机械通气手段对小鼠进行不同程度从低到高的呼吸机械张力模拟,同时结合数学模型运算和拟合,证明了随着呼吸运动机械张力的增加,位于肺叶边缘的肺泡首先承受高的机械张力,高的机械张力进一步激活肺泡干细胞中不断级联放大的TGFbeta信号通路,从而诱导肺泡周围间质细胞的响应和激活。

综上,汤楠402com永利1站的研究人员在本文中首次建立了高度模拟IPF发病特征的小鼠疾病模型,并进一步发现Cdc42缺失的肺泡干细胞由于无法分化和建立新肺泡,导致肺泡干细胞被持续暴露于升高的肺泡机械张力下,从而持续激活肺泡干细胞里TGFbeta信号通路,最终导致从边缘到中心的肺纤维化病变。该研究从细胞行为和分子机理双重层面阐述了进行性肺纤维化的发生和发展,为肺纤维化的研究和治疗提供了思路。

该研究成果起源于对偶然发现的小鼠表型的不懈的研究。汤楠402com永利1站学生武慧娟在2015年首次在成年Cdc42敲除小鼠上观察到肺纤维化病变,并进行了长时间的小鼠表型追踪。生存曲线和老年小鼠发病的实验历时两年。在2016年,在中日友好医院的代华平教授的帮助下确认了Cdc42敲除小鼠的肺纤维化病变高度模仿人肺纤维化的病理改变。在NIBS测序中心黄焕伟的帮助下进行了基因表达谱分析,并和发表的IPF病人的数据库进行比较,看到了多个和病变相关的信号通路和相关基因的改变。为了进一步验证,NIBS转基因动物中心做了多个条件性基因敲除小鼠,汤楠402com永利1站的于元元、王诤、付思玲在双敲除和多敲除的小鼠表型追踪上投入很多。一直到2018年,最终的靶向信号通路才得以确定。之后,进一步结合肺功能分析(汤楠402com永利1站于元元建立)、数学模型(清华大学胡煜成博士建立)和力学手段测量(清华大学杨春教授和学生杨雪艺帮助),关于小鼠表型的多个谜团才得以揭示。2019年夏天,在无锡市人民医院陈静瑜教授团队的帮助下,拿到了人的标本,进行了验证。感谢NIBS电镜中心在电镜样品制备和拍摄过程的帮助。该研究由国家重点研发计划重点专项和北京市科技重大专项资助,在402com永利平台完成。

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