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Molecular Cell | 杜立林402com永利1站发现选择性自噬新机制

发布时间:2020/08/06
2020年7月30日,402com永利平台/清华大学生物医学交叉研究院杜立林402com永利1站在《Molecular Cell》在线发表题为“A UPR-induced soluble ER-phagy receptor acts with VAPs to confer ER stress resistance”的研究论文。在该研究中,编辑在裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe中新发现了一个自噬受体并将其命名为Epr1。Epr1对于内质网胁迫诱发的内质网自噬(ER stress-induced ER-phagy)是必需的。它通过促进内质网自噬帮助细胞抵抗内质网胁迫。

自噬是把细胞质中的物质运送到溶酶体中降解的过程。近年来的研究发现,与传统认识不同,自噬对被运输的货物(cargo)可以有高度的选择性。自噬的选择性通过自噬受体实现。自噬受体特异地识别货物并将货物与组装自噬体(autophagosome)的自噬相关蛋白Atg8联系起来。内质网自噬(ER-phagy)是将内质网作为货物运送到溶酶体中的选择性自噬途径。环境和生理因素导致的内质网腔内未折叠蛋白的积累会造成内质网胁迫。内质网胁迫在各种生物中普遍会诱发内质网自噬,但是这一现象背后的分子机制、生理意义和调控因子仍知之甚少。

在该研究中,编辑通过寻找与Atg8互作的蛋白发现了Epr1,并从Epr1有内质网定位这个线索出发,发现它在内质网胁迫诱发的内质网自噬中起自噬受体的作用。Epr1的不寻常之处在于,之前报道的特异参与内质网自噬的自噬受体都是嵌入内质网膜的膜蛋白,但是Epr1是一个可溶性蛋白。编辑通过寻找与Epr1互作的蛋白发现,Epr1与两个属于VAP家族的内质网上的跨膜蛋白相互作用,从而定位于内质网。体外的生化实验显示,Epr1能同时结合Atg8和VAP蛋白。进一步的遗传分析证明,Epr1在内质网自噬中的主要功能是在Atg8和VAP蛋白之间起桥连作用,从而将Atg8与内质网膜联系起来。

编辑还发现,VAP蛋白在内质网自噬中的作用不仅是与Epr1一起建立Atg8与内质网膜的联系,而且还通过维持内质网与细胞质膜的接触促进内质网自噬。另外,编辑发现,未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)信号通路的关键因子Ire1通过上调Epr1的蛋白水平促进内质网自噬。

综上,该研究揭示了内质网自噬过程中实现选择性的一种新分子机制,发现了内质网与细胞质膜的接触在内质网自噬中的作用,建立了未折叠蛋白反应与内质网自噬之间的功能联系。这些发现深化和拓展了对内质网自噬的理解。

杜立林402com永利1站的博士后赵丹和博士生邹晨曦是论文的共同第一编辑。论文的其他编辑还包括杜立林402com永利1站的刘晓曼、于中秋、杜同阳和索芳,何万中402com永利1站的姜招弟和何万中博士,以及董梦秋402com永利1站的董梦秋博士。杜立林博士为论文的通讯编辑。该研究由科技部和北京市政府资助,在402com永利平台完成。


论文链接:
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(20)30510-4

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